Ny tilgang til forebyggelse af alvorlige bivirkninger af kræftimmunterapier

Uanset om det er børn, der håndterer sjældne autoimmune sygdomme eller kræftpatienter, der søger lovende nye immunterapier, lærer flere mennesker om en ofte dødelig form for immunsystem-overreaktion kaldet en "cytokinstorm."              

Klinikere og videnskabsmænd, der har kendt til cytokinstorme i lang tid, ved også, at mange faktorer kan være involveret i at udløse dem, og kun få behandlinger kan bremse dem. Nu rapporterer et hold fra Cincinnati Children's tidlige stadier af succes med at tæmme nogle cytokinstorme ved at forstyrre signaler, der kommer fra aktiverede T-celler i vores immunsystem. 

Detaljerede resultater blev offentliggjort 21. januar 2022 i Science Immunology. Undersøgelsen har tre hovedforfattere: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain og Amanpreet Singh Chawla, PhD, alle tidligere hos Cincinnati Children's. Den tilsvarende seniorforfatter var Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, professor, afdeling for immunbiologi og meddirektør for Center for Inflammation og Tolerance ved Cincinnati Children's.

"Denne opdagelse er vigtig, fordi vi i mus har vist, at de systemiske inflammatoriske veje, der er involveret i denne type T-celle-drevet cytokinstorm, kan afbødes," siger Pasare. "Mere arbejde vil være nødvendigt for at bekræfte, at den tilgang, vi brugte til mus, også kan være sikker og effektiv for mennesker. Men nu har vi et klart mål at forfølge."

Hvad er en cytokinstorm?

Cytokiner er bittesmå proteiner, der udskilles af stort set alle celletyper. Dusinvis af kendte cytokiner udfører en række vitale, normale funktioner. I immunsystemet hjælper cytokiner med at guide T-celler og andre immunceller til at angribe og rydde væk invaderende vira og bakterier samt bekæmpe kræft.

Men nogle gange er en cytokin "storm" resultatet af at have for mange T-celler i kampen. Resultatet kan være overdreven betændelse, der kan forårsage ekstrem, endda dødelig skade på sundt væv.

Den nye forskning kaster lys over signaleringsprocessen på molekylært niveau. Holdet rapporterer, at der findes mindst to uafhængige veje, der udløser betændelse i kroppen. Selvom der er en velkendt og etableret betændelsesvej til at reagere på udefrakommende angribere, beskriver dette arbejde en mindre forstået vej, der driver "steril" eller ikke-infektionsrelateret immunaktivitet.

Håbfulde nyheder for kræftbehandling

To af de mest spændende udviklinger inden for kræftbehandling i de senere år har været udviklingen af ​​checkpoint-hæmmere og kimær antigenreceptor T-celleterapi (CAR-T). Disse behandlingsformer hjælper T-celler med at opdage og ødelægge kræftceller, der tidligere undgik kroppens naturlige forsvar.

Adskillige lægemidler baseret på CAR-T-teknologi er godkendt til behandling af patenter, der bekæmper diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), follikulært lymfom, kappecellelymfom, myelomatose og B-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL). I mellemtiden. en række checkpoint-hæmmere hjælper mennesker med lungekræft, brystkræft og flere andre maligne sygdomme. Disse behandlinger omfatter atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) og pembrolizumab (Keytruda).

Men for nogle patienter kan disse behandlinger tillade sværme af useriøse T-celler at angribe sundt væv såvel som kræften. I en række muse- og laboratorieeksperimenter rapporterer forskerholdet ved Cincinnati Children's, at de sporer kilden til betændelse som følge af denne T-celle forkert opførsel og demonstrerer en måde at forhindre det på.

"Vi har identificeret en kritisk signalknude, der bruges af effektorhukommelse T-celler (TEM) til at mobilisere et bredt proinflammatorisk program i det medfødte immunsystem," siger Pasare. "Vi fandt ud af, at cytokintoksicitet og autoimmun patologi kunne reddes fuldstændigt i flere modeller af T-celle-drevet inflammation ved at forstyrre disse signaler enten gennem genredigering eller med små molekyleforbindelser."

Uden behandling døde 100 procent af musene, der blev induceret til at opleve en cytokinstorm som dem, der blev udløst af CAR-T-terapi, inden for fem dage. Men 80 procent af musene, der blev behandlet med antistoffer for at blokere signaler fra aktiverede T-celler, overlevede mindst syv dage.

Opdagelse gælder ikke for COVID-19

Mange mennesker med alvorlige infektioner fra SARS-CoV-2-viruset har også lidt af cytokinstorme. Der er dog afgørende forskelle mellem systemisk inflammation udløst af en virusinfektion og denne "sterile" form for løbsk inflammation forårsaget af aktiverede T-celler.

"Vi har identificeret en klynge af gener, der er unikt induceret af TEM-celler, der ikke er involveret i viral eller bakteriel infektionsrespons," siger Pasare. "Dette betyder en divergerende udvikling af disse to mekanismer for medfødt aktivering."

Næste skridt

I teorien kunne en antistofbehandling svarende til den, der blev brugt i museundersøgelserne, gives til kræftpatienter, før de får CAR-T-behandling. Men mere forskning er nødvendig for at afgøre, om en sådan tilgang er sikker nok til at teste i humane kliniske forsøg.

Ud over at gøre en lovende form for kræftbehandling tilgængelig for flere mennesker, kan kontrol af denne sterile inflammationsvej være nyttig for børn født med en af ​​tre meget sjældne autoimmune sygdomme, herunder IPEX-syndrom, som er forårsaget af en mutation i FOXP3-genet; CHAI-sygdom, som skyldes funktionsfejl i CTLA-4-genet; og LATIAE sygdom, forårsaget af mutationer i LRBA genet.