Ny information om, hvordan krydstale mellem bugspytkirtelceller kan føre til en sjælden form for diabetes

I bugspytkirtlen er insulinproducerende betaceller samlet med andre hormonproducerende endokrine celler og omgivet af pancreas eksokrine celler, der udskiller fordøjelsesenzymer. Forskere fra Joslin Diabetes Center har nu vist, hvordan en form for den sjældne arvelige sygdom kendt som moden diabetes hos unge (MODY) er drevet af muterede fordøjelsesenzymer genereret i pancreas eksokrine celler, som derefter optages af tilstødende insulin-udskillende betaceller.

Dette fund kan hjælpe med at forstå andre sygdomme i bugspytkirtlen, herunder type 1- eller type 2-diabetes, hvor unormal molekylær krydstale mellem disse to grupper af celler kan spille en skadelig rolle, sagde Joslin seniorforsker Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Co-Section Leder af Joslin's Islet and Regenerative Biology Section og professor i medicin ved Harvard Medical School.

De fleste versioner af MODY er forårsaget af en enkelt mutation i gener, der udtrykker proteiner i betacellerne. Men i en form for MODY kaldet MODY8 er et muteret gen i nærliggende eksokrine celler kendt for at sætte gang i denne skadelige proces, sagde Kulkarni, tilsvarende forfatter på et Nature Metabolism-papir, der præsenterer arbejdet. Forskere i hans laboratorium opdagede, at i MODY8 samler fordøjelsesenzymer genereret af dette muterede gen sig i betacellerne og forringer deres sundhed og insulinfrigørende funktion.

"Mens den endokrine og eksokrine bugspytkirtel danner to adskilte dele med forskellige funktioner, former deres tætte anatomiske forhold deres skæbne," sagde Sevim Kahraman, PhD, en postdoc-forsker i Kulkarni-laboratoriet og hovedforfatter af papiret. "Den patologiske tilstand, der udvikler sig i den ene del, svækker den anden."

"Selvom MODY8 er en meget sjælden sygdom, kan den kaste lys over generelle mekanismer involveret i udviklingen af ​​diabetes," siger Anders Molven, PhD, en bidragende forfatter og professor ved Universitetet i Bergen i Norge. "Vores resultater viser, hvordan en sygdomsproces, der starter i den eksokrine bugspytkirtel, til sidst kan påvirke de insulinproducerende betaceller. Vi mener, at en sådan negativ eksokrin-endokrin krydstale kunne være særlig relevant for at forstå nogle tilfælde af type 1-diabetes."

Kulkarni forklarede, at det muterede CEL-gen (carboxylesterlipase) i MODY8 også betragtes som et risikogen for type 1-diabetes. Det rejser spørgsmålet, om nogle tilfælde af type 1-diabetes også indeholder disse aggregerede mutante proteiner i betaceller, sagde han.

Undersøgelsen begyndte med at modificere en human eksokrin (acinar) cellelinje til at udtrykke det mutante CEL-protein. Når betaceller blev badet i opløsning fra enten muterede eller normale eksokrine celler, optog betacellerne både de muterede og normale proteiner, hvilket medførte et højere antal af de muterede proteiner. De normale proteiner blev nedbrudt ved regelmæssige processer i betacellerne og forsvandt i løbet af flere timer, men det gjorde mutantproteinerne ikke, men dannede i stedet proteinaggregater.

Så hvordan påvirkede disse aggregater betacellernes funktion og sundhed? I en række eksperimenter beviste Kahraman og hendes kolleger, at cellerne ikke udskiller insulin så godt efter behov, prolifererede langsommere og var mere sårbare over for døden.

Hun bekræftede disse fund fra cellelinjer med eksperimenter i celler fra humane donorer. Dernæst transplanterede hun humane eksokrine celler (igen udtrykte enten det muterede eller det normale fordøjelsesenzym) sammen med humane betaceller til en musemodel designet til at acceptere menneskelige celler. "Selv i det scenarie kunne hun vise, at det muterede protein igen optages mere af beta-cellen i forhold til det normale protein, og det danner uopløselige aggregater," sagde Kulkarni.

Ved at undersøge bugspytkirtler fra mennesker med MODY8, der døde af andre årsager, så forskerne, at betacellerne indeholdt det muterede protein. "Hos raske donorer fandt vi ikke engang det normale protein i betacellen," sagde han.

"Denne MODY8-historie startede oprindeligt med den kliniske observation af patienter med diabetes, der også har fordøjelsesproblemer, hvilket førte til fundet af en fælles genetisk nævner," sagde Helge Raeder, MD, medforfatter og professor ved Universitetet i Bergen. ”I den aktuelle undersøgelse lukker vi cirklen ved mekanisk at koble disse kliniske fund. I modsætning til vores forventninger blev et fordøjelsesenzym, der normalt var bestemt til tarmen, i stedet vildledt til at trænge ind i bugspytkirtlens ø i den syge tilstand, hvilket i sidste ende kompromitterede insulinsekretionen."

I dag behandles mennesker med MODY8 med insulin eller oral diabetesmedicin. Kulkarni og hans kolleger vil lede efter måder at designe mere skræddersyet og personlig terapi. "Kan vi for eksempel opløse disse proteinaggregater eller begrænse deres aggregation i betacellen?" han sagde. "Vi kan tage stikord fra, hvad der er blevet lært i andre sygdomme som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, der har en lignende aggregeringsmekanisme i cellerne."